Druckventil in der Zellhülle identifiziert
Der Chloridkanal wird durch das Anschwellen der Zelle aktiviert. | Bild: FMP/MDC
FMP – 10.04.2014:

Druckventil in der Zellhülle identifiziert

Für Körperzellen ist es lebenswichtig, ihr Volumen zu steuern. Das ist existenziell etwa beim Kontakt mit Flüssigkeiten verschiedener Salzkonzentration, bei der Zellteilung und beim Zellwachstum, aber auch bei Krankheiten wie Krebs, Schlaganfall und Herzinfarkt. Ein wesentlich an der Volumenregulation beteiligtes Protein ist ein bestimmter Chloridkanal, der durch das Anschwellen der Zelle aktiviert wird und durch den dann Chloridionen und organische Stoffe („Osmolyte“) aus der Zelle ausgeschleust werden. Berliner Forschern um Prof. Thomas J. Jentsch ist es jetzt erstmals gelungen, die molekulare Identität dieses sogenannten Volumen-regulierten Anionen-Kanals (VRAC) aufzuklären.

Die Wissenschaftler vom Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) und vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch identifizierten ein Molekül des Volumen-regulierten Anionen-Kanals namens LRRC8A. Dieses Molekül kann mit verwandten Proteinen (LRRC8B bis E) einen Kanal aus wahrscheinlich sechs Untereinheiten bilden. Außerdem konnten sie erstmals zeigen, dass diese Chloridkanäle gleichzeitig für kleine organische Moleküle wie Taurin oder Aminosäuren durchlässig sind. Nach dem molekularen Aufbau des Volumen-regulierten Anionen-Kanals (VRAC = volume-regulated anion channel) hatten Forschergruppen weltweit seit über 20 Jahren gesucht. Jentschs Team benötigte knapp vier Jahre für den Durchbruch. Die Ergebnisse werden in der renommierten Zeitschrift Science, und wegen ihrer Bedeutung auch schon vorab als Science Express veröffentlicht.

Die Regulierung des Zellvolumens ist für viele Funktionen im Organismus bedeutsam. Der von Thomas Jentsch und seinen Mitarbeitern Felizia Voss und Tobias Stauber in seiner molekularen Struktur entschlüsselte Volumen-regulierte Anionenkanal (VRAC) ist bei allen Wirbeltieren in jeder Zelle vorhanden. Wenn ein bestimmtes Zellvolumen überschritten wird, dann öffnet sich der Kanal und lässt Osmolyte wie Chlorid- und organische Ionen wie Taurin und Aminosäuren austreten. Kationen wie Kalium oder Natrium werden hingegen nicht durchgelassen. Der Vorgang verläuft passiv, der Kanal lässt durch seine elektrochemischen Eigenschaften nur Anionen und bestimmte organische Verbindungen passieren. Dadurch nimmt die Osmolarität, das heißt ihre osmotisch aktiven Bestandteile, in der Zelle ab, nähert sich der Umgebungsflüssigkeit an oder kann auch geringer werden. Gleichzeitig sinkt der Wassergehalt der Zelle, die Wassermoleküle wandern über sogenannte Aquaporine oder Wasserporen in der Zellmembran nach außen. Das Volumen der Zelle nimmt wieder ab.

Entdeckt wurde LRRC8A als VRAC Bestandteil mit Hilfe von small interfering RNA (siRNA). Mit diesen kurzen Ribonukleinsäure-Schnipseln kann man mit Hilfe der RNA-Interferenz die Umsetzung der genetischen Information in die entsprechenden Eiweiße herunterdrücken. In einem großen Versuchsansatz unterdrückte die Berliner Gruppe in Zellkultur jeweils einzeln die Produkte aller zirka 20 000 Gene des Menschen und untersuchte in einem automatisierten Verfahren, welche der Gene für den schwellungs-aktivierten Chloridstrom über die Zellmembran verantwortlich sind. Mit der erst seit zwei Jahren zur Verfügung stehenden CRISPR/Cas-Technologie, mit der Gene auf den Chromosomen komplett und permanent ausgeschaltet werden können, sowie mit dem Wiederherstellen der genetischen Information, wurde die essenzielle Rolle von LRRC8-Proteinen im Volumen-regulierten Anionen-Kanal belegt. Verschiedene Kombinationen unterschiedlicher LRRC8 Proteine führten zu verschiedenen Eigenschaften des Kanals. „Dadurch können wir das bisher rätselhafte unterschiedliche Verhalten des Kanals in verschiedenen Geweben erklären“, erläutert Thomas Jentsch.

„Zellen können anschwellen und im schlimmsten Fall platzen. Deshalb müssen der Wassertransport und -gehalt genau kontrolliert werden.“ Der Wassertransport folge dabei immer dem osmotischen Gradienten. Die Zellen nehmen Chlorid aus der Umgebung auf, die organischen Stoffe wie Taurin oder Aminosäuren bilden die Zellen selbst. Die Entschlüsselung des molekularen Aufbaus dieses Chloridkanals ist auch deshalb bedeutsam, weil damit der Weg frei wird für bessere medizinische Behandlungen, beispielsweise nach einem Schlaganfall. „Bei Schädigungen im Gehirn schwellen Zellen an, setzten Glutamat frei, das auf Rezeptoren in Nervenzellen wirkt. Dadurch strömt Calcium ein, das in der dann auftretenden hohen Konzentration toxisch wirkt“, sagt Jentsch. Bei der chemotherapeutischen Behandlung von Krebstumoren hingegen komme es mit dem Einsetzen des programmierten Zelltods (Apoptose) zu einer starken Volumenverminderung. Auch daran soll der Volumen-regulierte Chloridkanal beteiligt sein.

Publikation
Felizia K. Voss, Florian Ullrich, Jonas Münch, Katina Lazarow, Darius Lutter, Nancy Mah, Miguel A. Andrade-Navarro, Jens P. von Kries, Tobias Stauber and Thomas J. Jentsch: Identification of LRRC8 Heteromers as Essential Component of the Volume-regulated Anion Channel VRAC.
Science Express, 10. April 2014; DOI: 10.1126/science.1252826

Beteiligte Gruppen:
Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP), Berlin
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC), Berlin
Neurocure, Charité Universitätsmedizin, Berlin

Kontakt:

Prof. Thomas J. Jentsch
Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP), Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC)
Robert-Roessle-Strasse 10
D-13125 Berlin
Tel.: +49-30-9406-2961 oder -2975
E-Mail: Jentsch@fmp-berlin.de
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