PNAS Berliner Wissenschaftler haben eine völlig neue Klasse von Wirkstoffen erfunden: Die „Proteo-Mimetika“ ahmen bestimmte Strukturmotive großer Eiweißmoleküle nach und können zugleich Zellwände durchdringen. Die Forscher vom Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) sind damit als erste in der Lage, einen in allen Organismen weit verbreiteten Typus von Protein-Protein-Wechselwirkungen zu adressieren, der bislang für Wirkstoffe unzugänglich war. In einer ersten Demonstration im Labor konnten sie mit einem der neuen Wirkstoffe die Ausbreitung aggressiver Brustkrebszellen stoppen. Veröffentlich wurde die Arbeit im Fachmagazin PNAS.
Kleine Moleküle können im Körper eine große Wirkung entfalten, wenn sie zum Beispiel die Aktivität von Enzymen oder Zellrezeptoren verändern. Die meisten der heutigen Medikamente zielen dabei auf leicht erreichbare Strukturen ab – oft imitieren sie kleine körpereigene Moleküle und binden zum Beispiel an Proteine, die aus Zellen herausragen. Die Möglichkeiten, auf diese Weise in biologische Abläufe einzugreifen, scheinen allerdings zunehmend ausgereizt. Weniger erforscht und unzugänglicher sind dagegen die unzähligen Wechselwirkungen, die Proteine untereinander ausbilden – unaufhörlich lagern sich Eiweißmoleküle zu Komplexen aneinander und lösen sich bald darauf wieder voneinander ab. Gelänge es, in dieses Wechselspiel gezielt einzugreifen, könnte man die Entwicklung wirklich innovativer Medikamente enorm voranbringen.
Ein Durchbruch auf diesem Gebiet ist nun der Gruppe um Ronald Kühne am FMP gelungen. Seit vielen Jahren arbeitet die Gruppe schon daran, die wesentlichen Eigenschaften von Protein-ProteinWechselwirkungen zu erkennen, an denen Prolin-reiche Strukturmotive beteiligt sind und darauf basierend Wirkstoffe zu entwickeln. Dabei gilt es grundsätzlich zwei große Hürden zu überwinden. Zum einen ist die Bindung zwischen den beteiligten Eiweißmolekülen vergleichsweise moderat – was biologisch Sinn macht, da sie sich bei Bedarf auch wieder von einander lösen sollen. Zum anderen ist die Bindung hoch spezifisch und das, obwohl die Strukturmotive verschiedener Komplexe durchaus Ähnlichkeiten aufweisen. Beide Hürden hat Ronald Kühne mit der Entwicklung sogenannter Proteo-Mimetika (kurz ProM) genommen, mit denen kleine Moleküle die Strukturmotive größerer Proteine imitieren und dabei sogar eine höhere Affinität als ihre natürlichen Vorbilder haben. Proteine sind lange fadenförmige Moleküle aus aneinander gereihten Aminosäuren, die sich zu komplizierten Gebilden falten – erst die genaue Form des Knäuels bestimmt die Funktion eines Eiweißmoleküls. Ein ProM dagegen ist ein kleines Molekül, das man in eine kurze Kette von Aminosäuren einbauen kann und sie damit in eine bestimmte Gestalt zwingt, ohne dass dafür das große Knäuel notwendig ist.
Die Entwicklung der ProMs begann am Computer: Kühne und seine Mitarbeiter können vorausberechnen, welche Gestalt ein hypothetisches Molekül haben wird und wie es mit einem Protein interagieren wird; die hypothetischen Moleküle werden in 3D-Darstellungen anschaulich gemacht. „Man braucht dann etwas Fantasie, eine gute Idee und zugleich die nötige Erfahrung als Chemiker“, beschreibt Kühne den kreativen Prozess. Kühnes Ziel war es, ein weitverbreitetes Strukturmotiv in Proteinen imitieren, in dem die Aminosäure Prolin besonders häufig vorkommt. „Das Entscheidende war, ein kleines Molekül zu entwerfen, das diese Form präzise nachbilden kann, aber im Gegensatz zu Aminosäureketten nicht frei beweglich, sondern starr ist“, erklärt Ronald Kühne. Inzwischen verfügt er über eine ganze Reihe solcher Moleküle, die sich wie Bausteine kombinieren lassen. Die kleinen starren Moleküle ahmen die äußere Struktur der Aminosäuren perfekt nach, sind aber chemisch völlig anders ausgebaut. Entsprechend anspruchsvoll war es auch, Synthesewege zu finden, um die Fantasiegebilde Wirklichkeit werden zu lassen – dies gelang in der Gruppe um Hans-Günther Schmalz an der Universität zu Köln.
Was sich mit den ProM-Bausteinen bewirken lässt, dafür haben Ronald Kühne und seine Mitarbeiter nun einen ersten Beweis geliefert. Sie entwickelten aus den Bausteinen einen Wirkstoff, der die Zellwanderung hemmt und damit die Ausbreitung aggressiver Brustkrebszellen in Kulturgefäßen verhinderte. Der Wirkstoff bindet dabei an die Proteine der ENA/VASP-Familie, die an der Ausbildung von Zellfasern beteiligt sind. Diese auch Aktinfilamente genannten zellulären Strukturen erfüllen für die Zelle eine ähnliche Funktion wie die Muskeln und Knochen des menschlichen Bewegungsapparates – dass heißt, sie beeinflussen ihre Form und Beweglichkeit und damit Vorgänge, die auch bei der Entstehung von Metastasen eine wesentliche Rolle spielen.
Der neue Wirkstoff hat bislang den prosaischen Namen „compound 4b“, weitere Versionen sind bereits in Arbeit. Ebenso werden am FMP derzeit Tierversuche vorbereitet, um die Wirkung der Substanz auf die Tumormetastasierung zu testen.
Opitz R, Müller M, Reuter C, Barone M, Soicke A, Roske Y, Piotukh K, Huy P, Beerbaum M, Wiesner B, Beyermann M, Schmieder P, Freund C, Volkmer R, Oschkinat H, Schmalz HG, Kühne R. A modular toolkit to inhibit proline-rich motif–mediated protein–protein interactions. PNAS 2015 112 (16) 5011-5016. doi:10.1073/pnas.1422054112
