Prof. Thomas Jentsch eröffnete vor 25 Jahren ein neues Forschungsfeld - Britische Fachzeitschrift widmet Entdeckung Sonderteil

Vor 25 Jahren hat der Physiker, Mediziner und Zellbiologe Prof. Thomas Jentsch mit seinen Mitarbeitern ein völlig neues Forschungsfeld im Bereich des Ionentransports eröffnet. Jetzt hat die britische Fachzeitschrift „The Journal of Physiology“ seiner Entdeckung einen Sonderteil in ihrem neuesten Heft gewidmet. Darin berichten Prof. Jentsch (DOI: 10.1113/jphysiol.2014.270043), der am Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) und am benachbarten Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) eine Forschungsgruppe leitet, sowie weitere Autoren über dieses Forschungsgebiet, das nicht nur für die Grundlagenforschung sondern auch für die klinische Forschung große Bedeutung erlangt hat.

Schwerpunkte der Forschungen von Prof. Jentsch sind die Prozesse des so genannten Ionen-Transports. Sie sind für die Funktion der Zelle und den gesamten Organismus von entscheidender Bedeutung. Sind sie gestört, können schwere Krankheiten entstehen.

Zitterrochen und der Torpedo Chloridkanal

In dem elektrischen Organ des Zitterrochens identifizierten und isolierten Thomas Jentsch und seine Mitarbeiter nach mehr als vierjähriger Arbeit 1990 das Gen für einen spannungsabhängigen Chloridkanal. Ein von diesem Gen kodiertes Protein - der sogenannte Torpedo-Chloridkanal - schleust das negativ geladene Chlorid-Ion in Abhängigkeit von der elektrischen Spannung durch die Zellmembran. Damit hatten die Forscher den ersten spannungsabhängigen Chloridkanal molekular identifiziert und ein neues Forschungsfeld eröffnet.

Die elektrische Aktivität dieses Chloridkanals hatte Prof. Miller zehn Jahre zuvor zufällig im elektrischen Organ des Zitterrochens Torpedo entdeckt und anschließend biophysikalisch charakterisiert. Das zugrundeliegende Protein blieb bis zur Klonierung des entsprechenden Gens durch Thomas Jentsch jedoch unbekannt. Die Klonierung des Kanals aus dem exotischen elektrischen Rochen war der Durchbruch, der es Thomas Jentsch und Mitarbeitern ermöglichte, innerhalb weniger Jahre verwandte Chloridkanäle des Menschen zu identifizieren und zu charakterisieren. Die Wissenschaftler entdeckten, dass mehrere Erbleiden des Menschen auf Mutationen in diesen Kanälen zurückzuführen sind, die Thomas Jentsch „CLC“ taufte. (Cl ist die chemische Kurzformel für Chlorid und C steht für das englische Wort Channel).

„Inzwischen“, so Prof. Jentsch, „sind mehr als 2000 wissenschaftliche Veröffentlichungen über die Eigenschaften und außerordentlich unterschiedlichen physiologischen Funktionen dieser Familie von Chloridkanälen im Organismus und bei der Entstehung von Krankheiten erschienen“. „Vor 25 Jahren jedoch hatten sich nur wenige physiologische Studien mit Chloridkanälen befasst“, schildert Prof. Jentsch in der Zeitschrift die Lage in den 1980er Jahren. Der Grund: „Fast alle Elektrophysiologen untersuchten Kanäle für Natrium und Kalium und unterdrückten Ströme von Chloridkanälen, die sie bei ihren Studien nur störten.“

Doch war damals schon bekannt, dass die Fehlfunktion von Chloridkanälen – also der Ausfall des von ihnen ausgelösten elektrischen Stroms – , wahrscheinlich mit zwei genetischen Erkrankungen zusammenhängt: der Mukoviszidose (Zystische Fibrose), einer schweren Erkrankung, bei der die Drüsen einen zähen Schleim bilden und unter anderem zur Störung der Lungenfunktion führen, und der Muskelsteifheit (Myotonia congenita). „Dieses unbearbeitete Feld schien viele neue biologische Erkenntnisse und Überraschungen zu versprechen“, war Thomas Jentsch überzeugt. Heute weiß man, dass der Mensch neun verschiedene CLC Chloridkanäle und –transporter besitzt, die sowohl Funktionen in der äußeren Zellmembran als auch in intrazellulären Vesikeln wahrnehmen.

Thomas Jentsch und seine Mitarbeiter konnten auch zwei andere, kleinere Proteine identifizieren, die an bestimmte CLC Kanäle fest binden und für deren Funktion notwendig sind. Der Verlust dieser Proteine verursacht die gleichen Erkrankungen wie der Verlust des eigentlichen Kanals (Salzverlust und eine Form von Taubheit, beziehungsweise Osteopetrose - stark verkalkte Knochen-, und Neurodegeneration.)

Wie Prof. Jentsch in Zusammenarbeit mit Humangenetikern in weniger als zwei Jahren nach Klonierung des Zitterrochenkanals zeigen konnte, ist eine Mutation in solch einem Chloridkanal die Ursache für mehrere erbliche Formen der Muskelsteifheit. Weiterhin zeigte seine Gruppe, dass Mutationen in einem weiteren Chloridkanal zu Blindheit und Störungen der weißen Gehirnsubstanz (Leukodystrophie) führen. Seine Forschungsgruppe entschlüsselte auch die Funktionen dreier Chloridkanäle in der Niere. Wenn defekt, führen sie zu verschiedenen Nierenerkrankungen, wie massivem Salzverlust, Nierensteinen und Nierenverkalkung, und zusätzlich zu Taubheit bei völligem Verlust zweier dieser Kanäle.

Weiter entdeckte er, dass Mutationen in einem anderen Chloridtransporter zu schwerer Knochenkrankheit und Neurodegeneration führen. Mit Mausmodellen konnte sein Team zeigen, dass diese Erkrankungen auf der Störung von sogenannten Lysosomen, zellulären, membranumschlossenen „Mülleimern“ der Zelle, beruhen. Zusammen mit Dr. Stefanie Weinert und Dr. Gaia Novarino in seiner Forschungsgruppe konnte er nachweisen, dass dabei der Proteinabbau in den winzigen Zellorganellen entgegen gängiger Lehrmeinung nicht allein vom pH-Wert abhängt, sondern auch von der Anreicherung von Chloridionen in ihrem Innern.

Neben seinen Arbeiten zu CLC Chloridtransportern beschäftigen sich Thomas Jentsch und seine Mitarbeiter unter anderem auch mit bestimmten Kaliumkanälen. Auch hier konnten sie die Ursache für einige Erbleiden aufklären. Sie zeigten, dass Mutationen in einem KCNQ2 genannten Kaliumkanal zu einer Form der vererbten Epilepsie des Menschen führen. Medikamente, die diese Kanäle öffnen, werden schon klinisch angewendet. Sie entdeckten ebenfalls, dass Mutationen im KCNQ4 Kanal eine Form der Taubheit beim Menschen verursachen. Vor wenigen Jahren erbrachte Prof. Jentsch zusammen mit Prof. Gary Lewin vom MDC und Klinikern in Spanien und den Niederlanden außerdem den Nachweis, dass Menschen mit dieser bestimmten Form der erblichen Schwerhörigkeit in ihren Fingern eine erhöhte Sensibilität für die Wahrnehmung von Vibrationen haben.

Einen in seiner Bedeutung möglicherweise ähnlichen Durchbruch erzielte sein Team erneut im vergangenen Jahr. Thomas Jentsch, Felizia Voss und Tobias Stauber gelang es, einen anderen Chloridkanal zu identifizieren, der seit über 20 Jahren biophysikalisch bekannt war, aber dessen molekulare Identität trotz Anstrengungen vieler Gruppen erfolglos gesucht wurde. Dieser Anionen-Kanal VRAC ist eine Art „Druckventil“ in der Zellhülle. Damit regulieren Zellen ihr Volumen, um zu verhindern, dass sie, wenn sie zu stark anschwellen, platzen. Im Gegensatz zu den CLCs ist dieser Kanal auch durchlässig für kleine organische Substanzen, die unter anderem auch Botenstofffunktionen ausführen. Dieser Befund wird ebenfalls ein neues wichtiges Forschungsfeld begründen, ist Prof. Jentsch überzeugt.

Studium der Physik und Medizin

Thomas Jentsch wurde 1953 in Berlin geboren und studierte dort an der Freien Universität (FU) Physik und Medizin. 1982 promovierte er an der FU Berlin und am Fritz-Haber-Institut der Max-Planck-Gesellschaft in Physik, 1984 in Medizin. Danach arbeitete er am Institut für Klinische Physiologie der FU und ging von 1986 – 1988 an das Whitehead Institute des Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Cambridge, USA.

1988 wurde er Forschungsgruppenleiter am Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg (ZMNH) und war dort von 1993 - 2006 Direktor des Instituts für Molekulare Neuropathobiologie. 1998 bekam er einen Ruf an die ETH Zürich und 2000 einen Ruf als Direktor an das Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin in Göttingen. 2006 beriefen ihn das Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) und das Max-Delbrück-Centrum (MDC) gemeinsam nach Berlin-Buch.

Für seine Forschungen erhielt Prof. Jentsch zahlreiche Auszeichnungen im In- und Ausland, darunter den höchstdotierten deutschen Förderpreis, den Leibniz-Preis der Deutschen Forschungsgemeinschaft (1995), den Franz-Volhard-Preis für Nephrologie (1998), den Zülch-Preis für Neurologie der Gertrud-Reemtsma-Stiftung (1999), den Prix Louis-Jeantet de Médecine (2000), den Ernst Jung-Preis für Medizin (2001) sowie den Adolf Fick-Preis für Physiologie und den Homer W. Smith Award für Nephrologie (beide 2004).

Prof. Jentsch ist gewähltes Mitglied der Berlin-Brandenburgischen Akademie der Wissenschaften, der Nationalen Akademie der Wissenschaften Leopoldina, der Academia Europaea, sowie der Hamburger Akademie der Wissenschaften. Er gehört zu den deutschen Wissenschaftlern, die weltweit am häufigsten zitiert werden.

The Journal of Physiology
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1113/tjp.2015.593.issue-18/issuetoc

Ein Photo von Prof. Thomas Jentsch können Sie sich im Internet herunterladen unter:
https://www.mdc-berlin.de/44046866/de/news/2015

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